Corona-Antikörpertests: Nur positiv getestet oder wirklich infiziert?

Angesichts steigender Fallzahlen in den letzten Wochen werden immer wieder die Forderungen nach „mehr“ und „schnelleren Tests“ laut. Gleichzeitig wird jedoch auch die Kritik immer lauter, was genau man nun „mehr“ und „schneller“ messen soll sowie welche Aussagen die verfügbaren Corona-PCR- und -Antikörpertests ermöglichen.

Egal auf welcher Methode die verwendeten Corona-Tests basieren, sollten sie im Grunde genommen drei Fragen klären: Ist eine Person mit SARS-CoV-2 infiziert? Ist eine Person für Kontaktpersonen ansteckend? Ist eine Person bereits gegen SARS-CoV-2 immun?

Allerdings gibt es Verwirrung und Diskussionen, ob die zur Verfügung stehenden Tests diese Fragen überhaupt zufriedenstellend klären können. Um der Verwirrung entgegenzutreten, sollte klar verstanden werden, wie die verwendeten Testmethoden funktionieren, was gemessen wird und was dies für die aktuellen Fallzahlen bedeutet.

Während PCR-(Schnell-)Tests lediglich eine Ja-oder-Nein-Antwort bieten, ob eine Person mit SARS-CoV-2 in Berührung kam, können Antikörpertests und Antigentests die Viruslast quantitativ erfassen.

Die Gretchenfrage: Welche Virusmenge ist überhaupt notwendig, um infiziert zu sein?

Der menschliche Körper kommt tagtäglich mit vielen verschiedenen Krankheitserregern in Kontakt, vor allem in der Wintersaison. Allerdings wird man nicht immer sofort krank. Dies hängt einerseits von den Eigenschaften des Virus und andererseits sehr stark vom individuellen Immunsystem ab.

Ist das Immunsystem stark genug, kommt es üblicherweise zu keiner Infektion. Jedoch gibt es Viren, wie beispielsweise HIV, von denen Fälle bekannt sind, wo bereits ein einziges Virus eine Infektion auslösen konnte. Bei Influenza A, einem speziellen Stamm des Grippevirus, liegt dieser Wert zwischen 10 und 100 Viren.

Für COVID-19 gibt es zu dieser Frage bisher noch nicht viele Studien. Allerdings machten österreichische Forscher gemeinsam mit der Harvard Universität den Anfang bei der Beantwortung dieser Frage im Laufe einer Studie an 548 infizierten Personen mit COVID-19 Symptomen in Österreich.

Dabei stellte das Forscherteam folgendes fest: 514 einzelne Viren sind im Durchschnitt notwendig, um eine Infektion auszulösen. Jedoch reicht die Spannweite bei den individuellen Fällen von drei bis über 5.000 Viren. Warum diese Verteilung so breit ist und Werte bei verschiedenen Patienten ungeachtet ihres Alters und Geschlechts so unterschiedlich sind, ist bisher noch nicht wissenschaftlich geklärt.

Klar ist jedoch, dass die Entwicklung eines standardisierten Testverfahrens um aussagen zu können, ob jemand tatsächlich infiziert und ansteckend ist, dadurch schwierig wird.

ELISA vs. PCR

Andere wichtige Fragen sind, ob eine Person gerade eine COVID-19-Infektion durchmacht oder bereits eine gewisse Immunität entwickelt hat. Dafür eignet sich der serologische Nachweis von Antikörpern. Diese werden bei Viruserkrankungen als Immunantwort vom körpereigenen Immunsystem gebildet. Um Antikörper nachweisen zu können, gibt es mehrere verwendete Testmethoden. Am häufigsten werden ELISA-basierte Verfahren genutzt.

ELISA-Tests basieren auf meist künstlich hergestellten SARS-CoV-2-Antigen beschichteten Platten. Je nach verwendetem Test können verschiedene Antikörper nachgewiesen werden, wobei die Tests spezifisch gegen bestimmte Virusteile gerichtet sind.

Sie sind die genauesten Antikörpertests, allerdings ähnlich wie PCR-Tests relativ aufwendig durchzuführen. Daher, obwohl die Methode billiger als PCR ist, eignet sich auch die ELISA-Testvariante nicht als Schnelltest. Im Gegensatz zu PCR-Tests ermöglicht das ELISA-Verfahren jedoch eine relativ verlässliche Aussage, ob und wie viele Antikörper vorhanden sind.

Antikörper im Verlauf der Erkrankung

Zurzeit geht man laut verschiedenen Studien [1, 2, 3] davon aus, dass Antikörpertests möglicherweise auch dazu geeignet sind, um den Verlauf einer COVID-19-Infektion zu untersuchen. Allerdings sind sie vor allem in der Anfangsphase einer Infektion sehr ungenau.

Andere Studien [1, 2] deuten darauf hin, dass bestimmte Antikörper bereits in den Tagen nach Symptombeginn nachgewiesen werden können. Allerdings liegt die Wahrscheinlichkeit für ein korrekt positives Ergebnis für ELISA-Tests zwischen Tag 1-7 bei weniger als 30 Prozent. Erst im weiteren Verlauf von Tag 8 bis Tag 14 kann man die Antikörper mit einer Sensitivität von 55 (IgG-Antikörper) bis 75 Prozent (IgM und IgA) nachweisen. In der dritten Woche steigt die Sensitivität auf knapp 80 beziehungsweise über 94 Prozent.

Diese Werte zeigen, dass eine Infektion vor allem in ihrer Frühphase leicht übersehen werden kann. Ist die Infektion mit Symptomen allerdings weiter fortgeschritten, steigt die Wahrscheinlichkeit, mit Antikörpertests ein korrekt positives Ergebnis zu erhalten.

Problematisch ist jedoch vor allem in der Winterzeit, dass die Tests zum Teil eine gewisse Kreuzreaktivität gegenüber anderen Coronaviren haben.  Zwei davon sind HCoV-OC43 – eines der Viren, die beim Menschen eine normale Erkältung auslösen können – und HCoV-HKU1  – welches eine Lungenentzündung oder Bronchitis auslöst. Somit besteht dabei ebenfalls die Möglichkeit, falsch positive Ergebnisse auf SARS-CoV-2 zu erhalten.

Schnelltests – ein Analyse-Lichtblick?

Um IgM und/oder IgG-Antikörper im Serum, Plasma oder Blut nachzuweisen, gibt es auch Schnelltests. Dabei liegt ein Ergebnis innerhalb von 15 Minuten vor.

Eine weitere Schnelltestvariante stellen sogenannte Antigentests dar. Diese weisen ein SARS-CoV-2-spezifisches Antigen im Untersuchungsmaterial der oberen Atemwege nach. Sie sind verhältnismäßig billig, einfach durchzuführen und auszulesen. Die breite Anwendung solcher Tests in Apotheken oder Schulen wird schon länger diskutiert. Auch das „Poolen“ (Zusammenschütten) von mehreren Proben ist dabei möglich.

Eine Überlegung wäre dabei beispielsweise, in einer Klasse mit 20 Kindern jeweils 10 Proben zu „poolen“ und dann zwei Antigentests durchzuführen. Gibt es bei beiden ein negatives Ergebnis, hat man mit wenig Aufwand und Kosten die ganze Klasse getestet. Gibt es ein positives Ergebnis, könnte man die zehn Schüler der „positiven“ Gruppe dann einzeln testen.

Da Antikörper auch eine gewisse Zeit im Körper erhalten bleiben – wie lange, ist von Erkrankung zu Erkrankung unterschiedlich und bei COVID-19 noch nicht geklärt –, kann man die Tests nutzen, um nachträglich zu sehen, wer infiziert war und dadurch zum Messzeitpunkt eine „Immunität“ hat. Studien über Langzeitimmunität, die über vier Monate hinausgehen, sind bei COVID-19 zurzeit noch nicht vorhanden.

Doch auch bei diesem Test sind Kreuzreaktionen mit denselben Viren wie bei ELISA-Tests möglich. Zudem haben sie von allen erwähnten Tests die niedrigste Sensitivität.

Ohne Statistik keine klare Aussage: Sensitivität und Spezifität

Wichtige Begriffe, um analytische Tests zu verstehen, sind Sensitivität und Spezifität. Jeder Test, egal welche Methode, ergibt nur Sinn, wenn dieser richtig positiv oder richtig negativ ist. Kommen viele falsch positive Ergebnisse vor, landen gesunde Menschen in Quarantäne. Bei falsch negativen Ergebnissen wissen erkrankte Menschen nichts von ihrer Infektion und können weiterhin unbewusst andere Menschen anstecken.

Die Frage, wie verlässlich ein Test ist, wird im wissenschaftlichen Bereich mit der „Sensitivität“ und „Spezifität“ eingestuft.

Die grundlegenden Voraussetzungen, um ein korrektes Ergebnis zu erhalten, sind natürlich die richtige Probenentnahme, die richtige Durchführung aller Arbeitsschritte im Labor, und dass alle verwendeten Geräte richtig funktioniert haben. Aber selbst wenn dies korrekt ablief, ist das Testergebnis in „manchen Fällen“ trotzdem falsch. Und genau diese „manche Fälle“ will man durch die Kenntnis der Sensitivität und Spezifität der Tests einschätzen.

Die Sensitivität gibt an, wie sicher man mit einer Testmethode ein korrekt positives Ergebnis erhält. Je höher die Sensitivität ist, desto genauer kann ein Test eine infizierte Person als korrekt positiv erkennen. Umgekehrt gesagt: Je höher die Sensitivität, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine infizierte Person ein negatives Ergebnis erhält.

Die Spezifität hingegen gibt an, mit welcher Sicherheit man eine nicht infizierte Person als korrekt negativ erkennt.

So weit, so einfach. Jedoch hängt die Verlässlichkeit der Tests auch von der Prävalenz – also der Häufigkeit der Krankheit – ab. Diese wird für COVID-19 zurzeit auf 1 Prozent geschätzt. Denn bei einer häufig vorkommenden Erkrankung ist die Wahrscheinlichkeit, positiv getestet zu werden, im Allgemeinen höher.

Falsch positiv vs. falsch negativ

Wenn also die Prävalenz mit eingerechnet wird, kann man die noch aussagekräftigeren Werte PPW und NPW ermitteln. PPW (Positiv Prädiktiver Wert oder positiver Vorhersagewert) ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein positives Testergebnis wirklich korrekt ist und NPW (Negativ Prädiktiver Wert oder negativer Vorhersagewert) ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein negatives Testergebnis wirklich korrekt ist.

Bei PCR-Tests ist die Spezifität mit nahezu 100 Prozent angegeben, ein negatives Testergebnis ist somit sehr verlässlich. Die Sensitivität wird jedoch ein wenig niedriger, zwischen 95 und 96 Prozent, angegeben. Dadurch ergibt sich bei 10.000 getesteten Menschen ein positiver Vorhersagewert von 90,4 Prozent. Mit anderen Worten: Bei neun von zehn positiven Tests war in der Probe tatsächlich Erbgut von SARS-CoV-2 enthalten.

Ist die Sensitivität jedoch geringer, beispielsweise bei 94 oder 95 Prozent, wie bei den meisten Antikörpertests, ergibt dies einen positiven Vorhersagewert um die 42 Prozent. Also ist hier der positive Nachweis nur noch weniger als zur Hälfte sicher. Daher sind mehrfache Tests bei einer Person sinnvoll, um ein positives Ergebnis wirklich mit Sicherheit bestätigen zu können. Erneute Testungen bereits positiv getesteter Personen sind laut Aussagen von Mitarbeitern des Gesundheitsamtes jedoch nicht vorgesehen.

Positiv getestet oder wirklich infiziert?

Der Negative Vorhersagewert liegt bei allen gängigen Testmethoden in einem hohen Bereich. Ist man also negativ, kann man darauf mit über 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit vertrauen. Oder: „Nur“ einer von zehn „Negativen“ hat trotzdem COVID-19. Zudem bildet das Immunsystem erst im Laufe einer Infektion Antikörper. Daher kann es vorkommen, dass Tests anfangs negativ ausfallen, die Personen zu einem späteren Zeitpunkt aber doch positiv werden.

Ob ein positiv getesteter Fall ohne Symptome eine ausreichende Viruslast aufweist, um auch wirklich infiziert zu sein, ist allerdings eine Frage, die derzeit verwendete Tests nicht restlos beantworten können.

Eine umfassende Studie, wie hoch der CT-Wert bei Menschen ohne Symptomen aber positiven Testergebnis war, könnte ein wichtiger Hinweis sein um einzuschätzen, ob jemand „positiv getestet“ oder tatsächlich „infiziert“ ist. Eine derartige Studie ist der Redaktion nicht bekannt – weder in Form einer Ankündigung, geschweige denn ihre Ergebnisse.