Ungewöhnliche Immunreaktionen nach COVID-19-Auffrischungsimpfungen

Das Immunsystem neigt dazu, sich besonders gut an Strukturen zu erinnern, die es zuerst kennengelernt hat. Im Falle der COVID-19-Pandemie war das für die meisten Menschen eine Impfung gegen SARS-CoV-2, genauer gesagt gegen das Spike-Protein, ein virales Antigen.

Forscher der University of Washington in Seattle haben in einer aktuellen wissenschaftlichen Studie gezeigt, dass die mRNA-Booster eine ungewöhnliche Immunreaktion hervorrufen. Sie analysierten Blutproben von Personen, die zuvor einen Auffrischungsimpfung gegen die XBB.1.5-Variante von SARS-CoV-2, einer Untervariante von Omikron, erhalten hatten.

Dabei stellten sie fest, dass diese Auffrischungsimpfungen kaum Antikörper erzeugten, die spezifisch gegen die XBB.1.5-Variante gerichtet waren. Stattdessen fanden sie hauptsächlich Antikörper, die bereits zuvor durch das Spike-Protein der ursprünglichen Wuhan-Variante induziert worden waren.

Immunprägung: Falsche Antikörper nach Auffrischungsimpfung

Wenn sich ein Antigen verändert, kann unser Immunsystem unter Umständen mit den gleichen Antikörpern reagieren, die gegen das ursprüngliche Antigen wirksam waren. Dadurch kann eine Immunreaktion auf neue Varianten oft weniger effektiv ausfallen als bei der ersten Exposition. Dieses Phänomen wird als Immunprägung oder Originalantigensünde (OAS) bezeichnet und wurde erstmals in den 1960er Jahren nach Impfungen gegen Influenzaviren beobachtet.

Die Gefahr einer solchen Immunprägung besteht darin, dass Antikörper, die gegen den Impfstoff gerichtet sind, die Antigene neuer Virusvarianten nicht gut erkennen. Im schlimmsten Fall könnten sie wichtige Strukturen sogar maskieren. Einige Wissenschaftler haben die Besorgnis geäußert, dass durch eine solche Impfstoff-induzierte Immunprägung eine schützende Immunreaktion gegen neue Virusvarianten gehemmt werden könnte.

Die Studie der University of Washington umfasste über 20 Personen, die mindestens drei oder mehr mRNA-Impfstoffdosen der Wuhan-Variante erhalten hatten. Die meisten dieser Personen hatten sowohl vor als auch nach dem Auftreten der Omikron-Variante COVID-19-Infektionen durchgemacht.

Bemerkenswert war, dass die beobachtete langanhaltende Immunprägung auch nach wiederholten Expositionen gegen Omikron-Spikes durch Impfung und Infektion bestand. Sie war also auch bei denjenigen festzustellen, die bereits eine Infektion mit Omikron hinter sich hatten.

Es ist überraschend, weil es sich völlig von dem unterscheidet, was wir vom Influenzavirus kennen, wo die Prägung nach Expositionen gegen antigenisch unterschiedliche Grippeviren überwunden wird“, erklärt Dr. Veesler, Professor am Howard Hughes Medical Institute und Leiter der nun veröffentlichten Arbeit.

Antikörper zielen auf vergangene Erfahrung ab

Im Verlauf der vergangenen Jahre haben zahlreiche Immune-Escape-Varianten von SARS-CoV-2 dazu geführt, dass sich das Virus unserem Immunsystem in einem bisher unbekannten Ausmaß entziehen konnte. Ein Grund dafür liegt in seiner fortlaufenden Evolution. Durch zahlreiche Aminosäuremutationen in seinen Spike-Proteinen konnte das Virus den Antikörpern, die durch vorherige Infektionen oder Impfungen induziert wurden, entkommen.

Während des ersten Kontakts werden B-Zellen aktiviert, spezifische Immunzellen, die Antikörper produzieren, um das Virus zu neutralisieren. Diese B-Zellen vermehren sich und bilden nach der Infektion ein Immungedächtnis. Bei erneutem Kontakt mit einem ähnlichen Virus werden diese Gedächtniszellen schneller aktiv. Sie haben dadurch einen Startvorteil gegenüber neuen B-Zellen, die zwar spezifisch die Antigene der neuen Virus-Variante erkennen können, aber länger brauchen, um in vergleichbarer Zahl an der Immunantwort teilzunehmen.

Bei der Analyse der Blutproben fanden die Wissenschaftler aus Washington keine im Plasma nachweisbaren Antikörper, die spezifisch für das Spike-Protein der XBB.1.5-Variante waren, und nur sehr wenige Gedächtnis-B-Zellen, die spezifisch an das Spike-Protein dieser Variante banden. „Die meisten durch die aktualisierten Impfauffrischungen hervorgerufenen Antikörper sind kreuzreaktiv und helfen dabei, neue Varianten zu blockieren, was positiv ist“, erklärte Vessler in einer Pressemitteilung der Universität Washington. Allerdings sieht er durchaus Verbesserungsbedarf für die Entwicklung neuer Impfstoffe.

Höheres Infektionsrisiko durch immunologische Prägung

Die Ergebnisse der University of Washington bestätigen Erkenntnisse aus früheren Studien. Deutsche Forscher hatten bereits im vergangenen Jahr gezeigt, dass bestimmte Omikron-Sublinien die Neutralisierung trotz vorheriger Immunisierung wirksam umgehen. In ihrer Veröffentlichung in „The Lancet “ wiesen sie darauf hin, dass nach Verabreichung eines zweiten Omikron-Boosters die Neutralisierung neuer Virusvarianten weniger effektiv war als bei den ursprünglichen Varianten.

Eine andere Studie, die mit über zwei Millionen geimpften Personen aus Katar durchgeführt und ebenfalls in „The Lancet “  veröffentlicht wurde, konnte zeigen, dass die Effektivität einer Boosterimpfung innerhalb kurzer Zeit rasch nachließ. Während der Schutz vor Infektionen im ersten Monat nach der Auffrischung noch bei 61 Prozent lag, sank er innerhalb eines halben Jahres auf 15 Prozent. Ab dem siebten Monat war die Infektionsrate bei Personen, die die Auffrischungsimpfung erhalten hatten, im Vergleich zur Kontrollgruppe sogar erhöht. Für die Autoren der Studie ist dies ein Hinweis auf eine negative immunologische Prägung.

Anpassung der bisherigen Impfstrategien

Eine Anpassung der bisherigen Impfstrategien mit regelmäßigen Auffrischungsimpfungen gegen COVID-19 erscheint vielen Wissenschaftlern daher immer dringender. In einer kürzlich in „Nature“ erschienenen Arbeit aus China wurde die Dynamik der Immunprägungen untersucht. In Mausmodellen konzentrierten sich die Forscher besonders auf die Rolle wiederholter Omikron-Stimulation. Dabei fanden die Autoren heraus, dass die Schutzwirkung von mRNA-Impfstoffen durch Immunprägung erheblich reduziert wurde.

Allerdings konnte diese besorgniserregende Beobachtung durch eine zweite Omikron-Auffrischung zumindest teilweise abgemildert werden. Eine solche Verringerung der immunologischen Prägung wurde auch bei geimpften Personen festgestellt, die eine wiederholte Omikron-Auffrischung erhalten hatten. Hierbei war jedoch ein ausreichender Abstand der Boosterimpfungen entscheidend.

Bemerkenswert an dieser Studie ist auch, dass Personen ohne Auffrischungsimpfungen die meisten neutralisierenden Antikörper aufwiesen. Dies legt nahe, dass die wiederholten Booster anfällig für die immunologische Prägung machten. Die Autoren kommen dennoch zu dem Schluss, dass eine zweite Boosterimpfung empfohlen werden sollte, um die negativen Effekte des Immune Priming zumindest abzuschwächen.

Keine Abmilderung der immunologischen Prägung

Die wiederholte Exposition mit Omikron in der Studie der Washington University hatte, anders als in deren Studie aus China, keine positiven Effekte auf die Antikörperproduktion. Über die Gründe können die Autoren nur spekulieren.

Die Einwohner von Seattle wurden über die vergangenen vier Jahre hinweg viele Male exponiert, sowohl durch Impfung als auch in der Regel durch mindestens eine Infektion, erklärte Veesler. Die hohe Anzahl an Expositionen in so kurzer Zeit und bis zu sieben Impfdosen in der Kohorte seien eher ungewöhnlich und könnten die stark ausgeprägte und unveränderliche immunologische Prägung möglicherweise erklären.

Allerdings könnte es auch sein, dass „mRNA-Impfstoffe so starke Immunantworten hervorrufen, dass die Prägung stärker ist als das, was wir bei Impfstoffen für andere Viren gewohnt sind, wie beispielsweise für das Influenzavirus“, vermutet Veesler. In einer Pressemitteilung erklärt er: „Prägung ist kein neues Konzept, aber die Situation, die wir betrachten, scheint ziemlich einzigartig zu sein.“